2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在法国巴黎召开。威尼斯9499登录入口5项研究成果以大会壁报形式在年会上亮相，内容涵盖：肿瘤靶向治疗、免疫治疗及癌症早筛方向。下面，小编梳理汇总了各研究成果要点，希望能为您的临床实践和学术研究带来新启发。
上下求索，NGS检测助力靶向治疗原发及继发性耐药机制探索
研究一
Novel resistance mechanisms to second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor Afatinib in NSCLC（Poster：89P / Abstract：4723）
研究单位：江苏省人民医院丁清清教授团队
研究亮点：分析并完善了阿法替尼治疗原发及继发性耐药图谱。
研究内容：
研究纳入40例携带EGFR或ERBB2激活突变，一线接受阿法替尼治疗的NSCLC（非小细胞肺癌）患者，收集患者基线及耐药后的样本进行NGS检测，结合临床疗效探索耐药机制。
研究结果：
1）EGFR突变亚组：与其它EGFR突变相比，EGFR 20ins突变患者的PFS（无进展生存期）显著更短；伴随突变越多、APOBEC特征评分越高、肿瘤异质性越强的患者疗效均显著更差；继发性耐药机制主要以EGFR T790M和MET扩增为主。
2）ERBB2突变亚组：ERBB2 p.Y772_A775dup突变患者的PFS较其它患者显著更长；PIK3CA突变或细胞周期通路激活与阿法替尼的原发性耐药相关；继发性耐药机制包括ERBB2旁路突变及下游细胞周期通路突变，如ERBB4、EGFR、TSC2等。
研究二
Systemic characterization of MET activating mutations in non-small cell lung cancer（Poster：107P / Abstract：4753）
研究单位：西安交通大学第一附属医院姚煜教授团队
研究亮点：MET激酶结构域（TKD）突变是NSCLC肿瘤进化过程中的一个自然事件，基于靶向药物治疗的选择压力可能会诱导已存在的和/或新发的MET激活突变的亚克隆进化。
研究内容：本研究纳入了原发性MET激活突变NSCLC患者25例，继发性MET突变患者13例，收集患者的基线样本及TKI药物(EGFR、ALK或MET-TKI)治疗前后的配对样本，结合临床特征进行了关联分析。
研究结果：
1）原发性MET TKD突变主要包括：H1094Y/D、L1195F/V等，较继发性MET TKD突变相比，丰度显著更低。
2）MET激活突变，如H1094Y、L1195F、 MET-KDD可能是EGFR-TKIs的获得性耐药机制，其原理可能是在TKIs选择压力作用下，由基线已存在的和/或新发的MET旁路激活突变的亚克隆演化而来，后续可能受益于靶向EGFR和MET的联合治疗。
研究三
MET and NF2 alterations confer early resistance to first-line alectinib treatment in ALK-rearranged non-small cell lung cancer（Poster：1011P / Abstract：4318）
研究单位：复旦大学附属中山医院胡洁教授团队
研究亮点：明确了一线及二线阿来替尼治疗的耐药机制差异，为后续优化治疗方案提供参考。
研究内容：
本研究纳入108例经阿来替尼治疗复发的NSCLC患者，其中52例患者接受阿来替尼一线治疗，56例患者克唑替尼耐药后接受阿来替尼二线治疗。收集阿来替尼治疗前后的患者组织或血浆样本进行NGS检测，探寻阿来替尼的早期耐药机制。
研究结果：
1）通过对比治疗前后的突变图谱发现，一线及二线治疗耐药机制存在巨大差异：一线治疗耐药机制以旁路及下游激活突变为主，占比37%，ALK靶基因突变仅占比25%；与之相对的，二线治疗耐药突变ALK靶基因突变占比高达82%。
2）携带MET和NF2突变患者经阿来替尼一线治疗后，PFS显著更短，MET和NF2的脱靶突变导致了阿来替尼一线治疗的早期耐药。
精益求精，免疫治疗生物标志物之DDR意义再明确
研究四
Exploring the prognostic role of DNA damage sensing deficiency for immune checkpoint blockade in diverse cancer types（Poster：82P / Abstract：4259）
研究单位：世和研究院
研究亮点：不同DDR（DNA damage response）通路缺陷对基因组的改变存在差异，患者接受免疫治疗的预后也不尽相同，研究细分了不同DDR通路缺陷人群基因组及预后差异，有助于DDR缺陷患者的免疫治疗分层。
研究方法：
研究纳入了cBioPortal数据库中TMB/免疫治疗数据集的1751例患者和7417例既往未经治疗的中国人群患者样本进行NGS检测，并作基因组和预后分析。
研究结果：
1）相比正常患者，DDR通路缺陷患者的TMB显著更高，免疫治疗后的OS（总生存期）显著更长。
2）DDR通路中：DNA损伤感知缺陷（DNA damage sensor）是ICI治疗独立预后因素；此外，DNA损伤感知缺陷（而非其他DDR通路）与肿瘤浸润淋巴细胞TIL分数显著增加相关，可能通过协同调节TME影响预后。
持续发力，多组学液体活检技术探索cfDNA新特征，助力肺癌早筛
研究五
Testing the generalizability of cfDNA fragmentomic features across different studies for cancer early detection（Poster：1681P / Abstract：3213）
研究单位：南京鼓楼医院王立峰教授团队
研究亮点：研究基于威尼斯9499登录入口自主研发的MERCURY cfDNA片段多组学肿瘤早筛技术，开发了一种新的cfDNA片段化特征：以染色体臂水平cfDNA片段大小分布（ARM-FSD）构建的癌症早筛模型，在肺癌和泛癌种队列中表现出优异性能，并与当前常用的window-level fragment size summary（WINDOW-FSS）特征进行了对比。
研究内容：汇总cfDNA短片段（100 -150bp）和长片段（151-220bp）大小分布特征的WINDOW-FSS是当前构建癌症早筛模型常用的cfDNA片段特征，近期威尼斯9499登录入口新开发了一种染色体臂水平cfDNA片段大小分布特征ARM-FSD，本研究评估比较了基于这两种特征构建的癌症早筛模型的性能差异。
研究结果：相较于WINDOW-FSS，基于ARM-FSD特征构建的预测模型在不同来源的队列中均显示出更高的普适性和稳定性。在内部验证队列及两个外部交叉队列中，ARM-FSD肺癌和泛癌种模型预测的曲线下面积(AUC)均优于WINDOW-FSS模型。特征降维显示，使用非线性算法降噪后，ARM-FSD预测性能可进一步提升，而WINDOW-FSS模型的性能则不能从中受益。
结语
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