导语

腹膜转移（PM）是胃癌最常见的转移方式之一，通常预后极差。姑息性化疗是这类患者的主要治疗方法，但响应不佳，疗效有限。转化治疗是针对最初无法切除的肿瘤患者，通过化疗、放疗、靶向、免疫治疗或这些疗法的组合，使得患者在治疗后有机会进行手术，并尽可能实现肿瘤的R0切除。目前多项研究表明，免疫联合化疗的转化治疗方案在不可切除胃癌患者中能够获得较高的R0切除率，延长患者的生存期。然而，目前很少有研究报道腹膜转移胃癌患者对这一治疗方案的获益程度，同时针对该方案治疗的疗效相关生物标志物还有待进一步的探索。

近日，浙江省肿瘤医院程向东教授、俞鹏飞教授团队与威尼斯9499登录入口合作，通过全面分析55例腹膜转移胃癌患者的基因组、转录组以及免疫微环境相关特征，回顾性地探究了免疫联合化疗转化治疗该类患者的临床获益和疗效相关生物标志物。相关成果发表于International Journal of Surgery杂志（IF=15.3）。

研究亮点

1、 腹膜转移胃癌患者从免疫联合化疗的转化治疗方案中显著获益，客观响应率（ORR）达41.8%，转化手术率为52.7%，其中R0切除率为72.4%，同时接受转化手术的患者OS显著延长；

2、 结合基因组、转录组和免疫微环境相关特征，全面揭示了腹膜转移胃癌患者免疫联合化疗转化治疗的疗效相关标志物；

3、 采用赤池信息量准则和贝叶斯信息准则（AIC+BIC），筛选CDH1与ERBB3基因突变、HLA-DQB1基因表达水平和naïve CD4+ T细胞浸润程度四个特征构建了免疫联合化疗转化治疗的疗效预测模型，AUC达0.918。

研究结果

研究回顾性纳入55例不可切除的接受免疫联合化疗转化治疗的腹膜转移胃癌患者，所有患者基线组织样本均进行DNA测序，其中50例进行全转录组RNA测序，45例进行多重免疫荧光检测。分析腹膜转移胃癌患者疗效获益情况，并综合基因组、转录组、免疫微环境特征分析疗效相关标志物。

图1. 研究路线图

患者接受免疫联合化疗治疗，疾病控制率（DCR）达83.6%，ORR为41.8%（图2A）。29例（52.7%）患者后续接受了转化手术，其中R0切除率为72.4%（21/29）。接受手术患者OS较未手术患者显著延长（图2B），且接受R0手术切除的患者，OS显著长于R1或R2切除患者（图2C）。

图2. PM胃癌患者对转化治疗的响应及总生存情况

对比响应组（PR）和非响应组（SD+PD）患者基因组变异、RNA表达以及免疫细胞浸润情况的差异。基因组变异方面，响应组ERBB2和ERBB3基因突变频率更高，CDH1基因突变频率较低（图3A）。此外两组间免疫相关基因RNA表达水平也存在差异，响应组中CTLA4及HLA-DQB1基因表达量更高（图3B）。免疫细胞浸润方面，响应组中CD8+ T细胞浸润程度高，而naïve CD4+T细胞浸润程度较低（图3C）。同时研究发现，在接受转化手术治疗的29例患者中，ERBB3突变在肿瘤退缩分级（TRG）更高的1a-1b组中更为富集（图3D）。关联性分析显示，ERBB3突变的患者肿瘤突变负荷（TMB）更高，肿瘤微环境（TME）评分更高，同时CD8+ T细胞浸润程度更高（图3E-F）。

图3. 响应组和非响应组基因突变状态、RNA表达水平以及免疫细胞浸润程度存在差异

基于以上特征，采用赤池信息量和贝叶斯信息准则（AIC+BIC），筛选CDH1与ERBB3基因突变、HLA-DQB1基因表达水平和naïve CD4+ T细胞浸润程度四个特征构建了免疫联合化疗转化治疗的疗效预测模型（图4A, E），AUC达0.918（图4B）。使用晚期胃癌免疫单药后线治疗队列作为验证集，验证集AUC为0.785（图4B）。使用bootstrapping进行内部验证，Hosmer-Lemeshow检验P值为0.599（图4C），表明模型拟合效果好。根据约登指数设定最佳阈值，生存分析显示高分组的OS明显优于低分组（图4D）。

图4. 转化治疗疗效预测模型的构建和验证

结语

该回顾性研究显示，针对腹膜转移的晚期初始不可切除胃癌患者，免疫联合化疗转化方案能够显著改善其生存预后。此外，研究结合基因组学、转录组学以及肿瘤免疫微环境特征全面揭示了疗效相关生物标志物，并基于CDH1与ERBB3基因突变状态、HLA-DQB1基因表达水平和naïve CD4+ T细胞浸润程度建立了多组学生物标志物整合的预测模型，为临床上胃癌腹膜转移患者治疗方案的选择和疗效预测提供了循证依据。

参考文献