目前同步放化疗（CRT）后免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗是局晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）治疗的金标准，然而患者对ICI的响应存在异质性。因此，探索有效的生物标志物来指导免疫巩固治疗，避免过度治疗，具有重要的临床意义。

近日，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队与威尼斯9499登录入口再度合作，采用世和瑞递康^®，前瞻性地对接受CRT/CRT+ICI巩固治疗的LA-NSCLC进行ctDNA-MRD动态监测，发现ctDNA定性和定量的动态变化可预测CRT后免疫巩固治疗获益^[1]。相关研究成果发表在Clinical and Translational Medicine（IF=10.6）。

研究亮点

1. CRT后ctDNA阳性的LA-NSCLC患者预后较差，但其同时也是免疫巩固治疗的优势人群。

2. ctDNA定量动态变化可预测CRT的复发模式，发现潜在治愈人群，并预测其免疫巩固治疗响应。

3. ctDNA定性与ctDNA定量动态变化的组合模型能对患者作进一步风险分层，并有效预测预后。

研究设计

本研究前瞻性纳入了105例不可切除的局晚期NSCLC，分为CRT队列（n=55）和CRT+ICI队列(n=50)。分别采集患者基线（治疗前）、CRT期间（CRT第4周）、CRT后（CRT后1个月）和进展时的外周血，利用世和瑞递康^®进行ctDNA-MRD（微小残留病灶）检测（图1）。

图1. 研究技术路线

主要结论

相比仅接受CRT组，CRT联合免疫巩固治疗的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都有显著提升（图2A、B)。在整体人群中，ctDNA浓度随着分期的升高而升高（图2D)，并且能实时反映肿瘤负荷的变化（图2C、E)。

图2. 患者预后分析及ctDNA定量的动态变化

ctDNA浓度【ctDNA abundance（ng/mL）】=cfDNA浓度（ng/mL）*最大突变丰度

ctDNA当量【ctDNA concentration（hGE/mL）】=cfDNA浓度（ng/mL）*平均突变丰度*1000/3.3

基线和CRT期间的ctDNA状态不能预测预后，而CRT后ctDNA阳性患者复发风险显著升高（图3A）。在CRT后ctDNA阳性组中，接受ICI巩固治疗的患者PFS显著延长（图3B）；而CRT后ctDNA阴性组，患者接受ICI巩固治疗与否，PFS并无显著差异（图3C）。

图3. CRT后ctDNA的预后和预测作用

在ctDNA浓度降低组（n=54）和升高组（n=19）中，接受ICI巩固治疗的患者均能显著改善PFS（图4A、C）和DMFS（无远处转移生存）（图4B、D），这提示ctDNA的降低与更高的远处转移风险相关；ctDNA浓度升高则提示患者出现CRT抵抗，与更高的局部复发和远处转移风险相关。ctDNA持续阴性（n=30）的患者，ICI巩固治疗对PFS和DMFS均无改善作用（图4E、F）。

图4. ctDNA动态变化识别不同的复发模式并预测ICI巩固治疗获益

综合各个时间点的ctDNA状态（定性）、ctDNA定量动态变化进行综合分析发现，ctDNA状态联合ctDNA定量动态变化的组合模型在预测PFS和DMFS方面具有更优越的性能（图5A、B）。该组合模型可以将ctDNA浓度降低组进一步分层，CRT后ctDNA阴性组的PFS和DMFS显著优于ctDNA阳性组（图5C、D）。

图5. CRT后ctDNA状态与ctDNA定量动态变化联合模型的预测价值

结语

2022年，王绿化教授、毕楠教授团队与威尼斯9499登录入口合作，在Molecular Cancer（IF=37.3）上发表了一项关于ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效的研究成果^[2]，本研究在此前工作的基础上，进一步聚焦放疗后ctDNA-MRD阳性的高危群体，创新地发现ctDNA定性联合定量动态变化可以预测CRT治疗的复发转移模式，并提示巩固免疫治疗的响应情况，进一步提高了ctDNA指导个性化治疗的临床实用性，为肺癌患者的个体化精准治疗带来了新的希望。

参考文献