导语

胃癌（GC）已经成为全球发病率第六，死亡率第四的癌症。胃癌患者5年生存率不足50%，辅助化疗以及围术期化疗已成为局部胃癌的标准治疗方案，但可切除的胃癌患者局部复发和远处转移的发生率仍然很高。

循环血清癌症抗原（CA）检测有助于动态观察治疗效果和预后评估，但在对于手术完全（R0）切除的患者，其预测敏感性和特异性也不尽如人意。循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检已广泛用于肿瘤患者的治疗指导和疗效监测，基于ctDNA的术后微小残留病灶（MRD）检测对患者术后复发的预测作用也已经在肺癌、肠癌等癌种中得到证实，然而，MRD检测对胃癌患者术后复发的预测作用仍缺乏前瞻性数据验证。

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授、袁庶强教授团队与威尼斯9499登录入口合作开展的前瞻性胃癌MRD队列研究（CALIBRATE-GC）成果发表于Cancer Communications（IF=16.2）。该研究采用世和一号^®大Panel对100 名II/III期可切除胃癌患者手术组织、术前1周、术后一周内和辅助化疗后的血浆进行靶向深度测序，探究了辅助治疗后残留MRD对胃癌复发风险的预测价值，并构建了RFS预测模型。（关于世和一号）

研究亮点

1、国内首个评估MRD预测II/III期胃癌复发风险的前瞻性队列研究；

2、明确了术后、辅助化疗后MRD均可有效预测胃癌复发风险；且相较于术后MRD和序列癌症抗原（CA），辅助化疗后MRD预测性能最佳（敏感性 77.8%；特异性 90.6%）；

3、整合MRD状态和病理分期、淋巴管血管侵犯、神经侵犯、原发肿瘤中ERBB4突变状态多种危险因素构建的RFS预测模型，性能更佳。

研究内容

研究纳入2016年10月至2019年6月期间100例R0 D2胃切除手术的II/III期胃癌患者，收集手术组织样本（n=100）、术前1周血浆样本（n=100）、术后一周内血浆样本（n=100）、术后辅助化疗后血浆样本（n=41），进行世和一号^®大Panel检测。当血浆中检测到与肿瘤组织相同的1个或多个突变（突变丰度≥2%），则定义为血浆MRD阳性。

图1. 研究路线

研究结论

手术后一周内（中位值4天），25%的患者呈MRD阳性。与术后MRD阴性患者相比，术后MRD阳性患者的术前癌胚抗原（CEA）升高比例更高（p=0.046），具有更高的复发风险（p=0.003）（图2A），以及更差的OS获益（p=0.014）（图2B）。多变量Cox分析证实术后MRD是RFS的独立因素。

图2. 术后不同MRD状态患者的RFS和OS

在41位收集到辅助化疗后3个月内血浆样本的患者中，10位（24.4%）MRD阳性。与术前CEA正常患者相比，术前CEA升高患者术后MRD阳性率更高（p=0.036）。与辅助化疗后MRD阴性患者相比，辅助化疗后MRD阳性患者复发风险更高（p<0.001）（图3C），且OS获益明显降低（p<0.001）（图3D）。多元Cox回归分析显示，辅助化疗后MRD状态是与复发和死亡风险相关的最强预后因素。

图3. 辅助化疗后不同MRD状态患者的RFS和OS

研究发现辅助化疗后MRD是与疾病复发相关性最高的肿瘤标志物（p<0.001）（图4A-C），辅助化疗后MRD状态对复发风险的预测性能优于术后MRD和术后序列CA监测（图4D）。

图4. 术后/辅助化疗后MRD以及术后序列CA监测的复发风险预测性能

将病理分期、淋巴管血管侵犯、神经侵犯、原发肿瘤中ERBB4突变状态和MRD状态进行整合，用于构建RFS预测模型。整合MRD状态与没有整合MRD状态的模型，2年RFS的AUC分别为0.83和0.74（p=0.006），3年RFS的AUC分别为0.84和0.75（p=0.002）（图5C）。结果表明，整合了MRD特征的模型可以更好地实现复发风险预测。

图5. 时间依赖的ROC曲线以及RFS模型对应的AUC值

结语

该大型前瞻性队列研究纳入了100例接受手术切除并进行辅助化疗的II/III期胃癌患者，收集患者手术组织样本、术前、术后、辅助治疗后血浆样本，进行世和一号^®大Panel检测，结果提示：（1）辅助化疗后MRD在预测复发方面性能优于术后MRD和术后序列CA监测；（2）整合了MRD状态的预测模型，提高了RFS预测的准确性。威尼斯9499登录入口围术期CALIBRATE系列研究已经在肺癌和肠癌领域发表多项研究，证明了MRD检测在患者术后复发风险中的预测作用，本研究进一步将MRD的应用扩展至胃癌领域，有望成为预警胃癌患者复发风险的技术保障。

参考文献