导语
MRD监测在肿瘤围术期的应用价值已获得大量临床研究证实。但不同MRD监测技术监测突变的筛选方法和数量均存在一定差异，具体哪些突变在MRD中发挥的作用更大，如何精准选择突变进行MRD监测?
江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）许林教授和尹荣教授团队与南京医科大学公共卫生学院、威尼斯9499登录入口合作开展了前瞻性大型CALIBRATE-LuCaTH研究，采用威尼斯9499登录入口大Panel联合MRD检测证实：ctDNA MRD与肺癌术后复发风险显著相关，并且主克隆性突变可能具有更优预测价值。相关研究成果已于近日发表Journal of Hematology & Oncology （IF=23.168）。
专家简介
许林 教授
江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）
教授、博士生导师、主任医师
江苏省肿瘤医院胸外科二级主任医师
南京医科大学二级教授、博士生导师
美国外科学院院士（FACS）
江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室主任
中国医师协会胸外科分会副会长
中华医学会肺癌学组副组长
江苏省医师协会胸外科分会会长
世界华人胸外科学会理事长
首届国家名医-卓越建树奖
享受国务院特殊津贴专家
尹荣 教授
江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）
教授、博士生导师、副主任医师
江苏省肿瘤医院科技处处长、胸外科副主任医师
江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室副主任
江苏省杰出青年基金获得者，江苏省333工程第二层次培养对象、江苏省医学重点人才
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国研究型医院协会胸外科分会常务委员
江苏省医学会胸外科分会常务委员
江苏省研究型医院协会理事
江苏省抗癌协会肿瘤病因学及流行病学专委会副主任委员
中国医药生物技术协会组织生物样本库分会委员
Precision Medical Sciences杂志执行主编
研究成果获江苏省科学技术一等奖、江苏省科技技术三等奖、中华医学科技二等奖等多项省部级科技奖。主持国家自然科学基金面上项目三项。近五年以通讯/第一作者在Nat Commun、Cancer Res等SCI杂志发表论文40篇，获国家发明专利3项。
研究亮点
1、本研究前瞻性纳入超1000例肿瘤组织和血浆样本进行肺癌MRD探索分析，进一步证实了MRD与预后的相关性；
2、克隆进化分析助力精准MRD监测，显著提升监测性能；
3、克隆进化结果助力复发灶溯源。
研究设计
研究前瞻性纳入128例I-III期可手术NSCLC患者，采集基线肿瘤组织样本和淋巴结转移样本共645份，对基线肿瘤样本进行多象限分割，分析克隆进化模式；并采集患者术前、术后7天及术后每三个月的628份血浆样本分析ctDNA MRD与患者复发的相关性，研究设计具体如图（图1）。
图1. 研究设计
主要结论
一、 术后7天及动态ctDNA检测MRD与复发风险显著相关
术后7天MRD阳性患者相较于阴性患者，复发风险显著升高（HR = 3.90, 95%CI: 1.85-8.20, p = 0.00011）（图2A）；同样的，动态监测中MRD阳性患者（任何一个动态监测点检测阳性即纳入MRD阳性组）相较于阴性患者预后显著更差（HR = 7.59, 95%CI: 3.53-16.32, p < 0.0001）（图2B）；73.5%的患者在复发前检测为MRD阳性，ctDNA检测MRD阳性平均早于影像学145天发现复发。
图2. （A）术后7天ctDNA检出预示高复发风险；（B）连续动态监测阳性预示高复发风险
二、 主克隆性突变对于复发风险可能更有预测价值
本研究中，通过采集基线组织样本，进行不同的分割模式，对突变进一步区分为主克隆性突变和亚克隆性突变。结果显示：主克隆性突变相较于亚克隆性突变，对于复发风险更有预测价值。相较于ctDNA阴性患者，携带主克隆性突变MRD阳性患者复发风险进一步升高(HR = 10.07, 95%CI: 4.10-24.73, p < 0.0001)，而亚克隆性突变检出MRD阳性患者复发风险无显著性差异 (HR = 1.94, 95%CI: 0.55-6.88, p = 0.305) （图3）。
图3. 主克隆性突变相较于亚克隆性突变，对于复发风险更有预测价值
三、克隆进化分析可帮助复发灶溯源
该研究中，1例患者在术后6个月监测时，ctDNA中检测到3个亚克隆性突变，与原发病灶2一致，提示原发病灶2可能是ctDNA的活跃来源。后续在对复发病灶的检测中证实，病灶2是转移来源。
图4. 亚克隆性突变可追溯复发来源
结语
本研究通过前瞻性大样本临床研究进一步证实了肺癌术后MRD状态与复发风险的相关性，并进一步证实不同克隆性突变在肿瘤复发监测中的价值存在差异，基于主克隆性突变的MRD监测性能相比于所有突变的MRD监测性能显著提升，为后续MRD研究的进一步细化和深入探索提供了方向。
迄今为止，威尼斯9499登录入口已在围术期MRD领域累计发表6项重磅研究成果，涉及肠癌术后、肺癌术后、围术期放化疗后等方向，充分证实了威尼斯9499登录入口液体活检技术在围术期的应用价值，以期为患者的临床治疗和决策提供更多参考及指导。
参考文献
Wang, S., Li, M., Zhang, J. et al. Circulating tumor DNA integrating tissue clonality detects minimal residual disease in resectable non-small-cell lung cancer. J Hematol Oncol 15, 137 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01355-8
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作者：娟娟 审核：WFF 排版：Moro
