在我国，乳腺癌在女性恶性肿瘤中的发病率位居第二，呈逐年上升趋势[1]。面对乳腺癌，我们并非无计可施。目前临床可以借助基因检测手段对乳腺癌进行亚型分型，针对不同亚型选择最适合的治疗方案，提高治疗效果。
乳腺癌精准治疗
乳腺癌的常规治疗方式包括手术、放疗和药物治疗。药物治疗是乳腺癌精准治疗中的重要一环，包括化疗、激素治疗、靶向治疗和免疫治疗。其中，靶向治疗具备特异性强、疗效显著、毒副反应小等优点，已成为乳腺癌治疗的研究热点。
乳腺癌靶向治疗的选择与其分子亚型密切相关。因此，为了指导临床靶向治疗，乳腺癌患者在治疗前需要进行基因检测，明确其基因突变状态。根据患者雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态、人表皮生长因子受体2（HER2）和增殖指数Ki-67的表达情况，乳腺癌可分为四个亚型：Luminal A、Luminal B、HER-2过表达和三阴性乳腺癌。不同乳腺癌亚型的分子图谱有明显特异性，且标准治疗方案和预后差异较大[2]。
随着乳腺癌分子分型的精细化和药物研发的精准化，乳腺癌的靶向治疗药物也不断推陈出新。目前与乳腺癌治疗密切相关的基因有BRCA1/2、PIK3CA、AKT、CDK4/6、HER2、ESR1等。
乳腺癌精准诊疗关键基因
1、BRCA基因
大约10%的乳腺癌患者携带易感基因胚系致病性或可能致病性突变，其中BRCA1和BRCA2突变最为常见[3]。
①指导治疗：PARP抑制剂可有效治疗胚系BRCA突变（gBRCAm）的HER2阴性转移性乳腺癌。在OlympiA研究中，使用PARP抑制剂奥拉帕利作为gBRCAm高危HER2阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗显示了出色的疗效。结果显示，奥拉帕利显著降低了浸润性疾病复发或死亡率，达到了研究的主要终点。4年侵袭性无病生存期（IDFS）绝对获益率达7.3%。与安慰剂相比，奥拉帕利使受试者的死亡风险降低了32%，将三年总生存（OS）率提高到92.8%（98.5% CI 0.47-0.97；p=0.009）；奥拉帕利组与安慰剂组的4年IDFS率分别为82.7%和75.4%（95% CI 3.0%-11.5%），4年远端无病生存期（DDFS）率分别为86.5%和79.1%（95% CI 3.6%-11.3%）[4]。基于上述研究结果，2022年3月，奥拉帕利成为第一个被美国FDA批准用于治疗BRCA胚系突变晚期乳腺癌的靶向药物。
图：OlympiA研究中奥拉帕利和安慰剂治疗的Kaplan-Meier生存估计[4]
②评估遗传风险：《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》[3]中提出，为了评估遗传风险，建议对相关高风险人群进行遗传咨询及胚系BRCA1/2基因检测。JAMA发表数据显示[5]，BRCA1/2突变携带者至80岁时乳腺癌累积风险分别为72%（95% CI 65%-79%）、69%（95% CI 61%-77%）。乳腺癌发病率从成年后迅速增加，直至30～40岁（BRCA1突变携带者）、40～50岁（BRCA2突变携带者），保持相似恒定的发病率（每年20-30‰）直至80岁。
2、HER2基因
HER2+乳腺癌是异质性极为复杂的肿瘤，约4%的乳腺癌患者携带HER2基因变异，其中点突变发生率最高为2.0%~2.4%，且不同位点突变与不同的临床意义相关。
HER2点突变可能导致传统抗HER2治疗的获得性耐药，如L755S、V777L、D769Y等突变提示对曲妥珠单抗原发或继发耐药，L755S、D769Y、V842I等突变提示对拉帕替尼耐药，其中有p.L755S突变的患者表现出对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药[3]。
3、PIK3CA、AKT、PTEN、CDK4/6基因
研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路在乳腺癌中广泛激活，促进了乳腺癌的发生发展[6]。同时该通路激活也与内分泌治疗、靶向治疗的耐药密切相关。乳腺癌NCCN指南（2024 V1）推荐，对于PIK3CA或ATK1或PTEN突变的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者，二线治疗推荐Capivasertib联合氟维司群（Ⅰ级推荐）[7]。此外，PIK3CA基因突变可作为预测ER+乳腺癌PI3Kα特异性抑制剂阿培利司疗效的敏感性标志物。
CDK4/6突变状态则能提示内分泌用药选择，且CCNE1高表达、Rb缺失、TK活性等在预测CDK4/6抑制剂疗效中也具有潜在价值。
4、ESR1基因
ESR1的基因状态可提示激素阳性乳腺癌患者治疗方案的选择和预后。
《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》[3]指出，ESR1突变是ER+乳腺癌继发性耐药的重要机制之一，也是预后不良的指标。
2023年Journal of Clinical Oncology在线发表了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌生物标志物检测的ASCO指南更新，增加了ESR1突变作为指导HR+/HER2-晚期乳腺癌的生物标志物，推荐这部分患者进行常规检测[8]。
威尼斯9499登录入口乳腺癌基因检测
规范的开展乳腺癌NGS基因检测对于乳腺癌的诊疗至关重要。传统的基因检测方法仅检测单一基因突变进而指导药物治疗，而高通量测序（NGS）技术可一次性检测多个基因，覆盖点突变、扩增、长片段缺失、融合等所有突变类型，提示多个潜在用药机会，能够高效指导乳腺癌的临床用药选择，在不同亚型乳腺癌中也有重要的参考价值。基于NGS的应用优势，乳腺癌NCCN指南（2024 V1）[9]已对多种基因检测推荐使用NGS方法，如胚系BRCA1/2突变检测、PIK3CA/AKT1/PTEN突变检测、ESR1基因检测等。
威尼斯9499登录入口乳腺癌基因检测产品可全面检测BRCA1/2及同源重组修复缺陷（HRD）状态、PI3K-mTOR信号通路、HER2、ESR1等相关基因变异，明确原发与继发耐药机制，并提供进一步靶向治疗方案；同步检测乳腺癌遗传相关基因，提示家族遗传风险，指导肿瘤早期预防。兼容多类型样本，为组织不可及患者，提供无创血液检测。
基因检测是肿瘤治疗的“指南针”，乳腺癌基因检测的规范化发展需要进一步提高医生和患者对乳腺癌基因检测的认知水平和送检观念，推动乳腺癌基因检测在临床上的更多应用。作为国内肿瘤精准医学领军企业，威尼斯9499登录入口愿与产业上下游合作伙伴一起，努力提升我国乳腺癌基因检测水平，为患者带来更多生存获益和生活质量的提升。
参考文献
[1] Cancer incidence and mortality in China, 2022，Journal of the National Cancer Center，2024.
[2] 雷正武，不同分子分型乳腺癌的临床病理特征与预后的关系，重庆医科大学,2021.
[3] 基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）
[4] Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. October 10, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.09.159
[5] Kuchenbaecker，K ,Antoniou,A et.al.Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.
[6] PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识，中华肿瘤杂志,2022.
[7]乳腺癌NCCN指南（2024 V1）.
[8]Testing for ESR1 Mutations to Guide Therapy for Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. Journal of Clinical Oncology，2023. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00638
[9] 乳腺癌NCCN指南（2024 V1）.
