导语
近日，国家医疗保障局公布了最新国家医保目录调整情况，其中靶向药奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌的适应症被新增纳入医保。这意味着，从BRCA突变卵巢癌患者到更广泛的HRD阳性患者的一线维持治疗，均已得到医保覆盖。对患者而言，药物可及性大大提升，用药经济负担大幅降低。这将为半数以上的卵巢癌患者带来用药希望，进一步改变卵巢癌患者的治疗格局。
奥拉帕利是一种针对PARP酶的抑制剂，能够通过抑制肿瘤细胞中的PARP酶活性，阻断DNA损伤修复通路，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。卵巢癌是奥拉帕利的重要获益癌种之一，根据PAOLA-1研究，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性新诊断晚期卵巢癌可带来具有临床意义的OS改善，也正是此次医保范围扩展的重要理论和实践依据。因此， HRD阳性卵巢癌患者的识别，便变得格外重要。
HRD检测的意义
在生物体中，DNA损伤是通过相互关联的多种途径修复的，其中，同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）是负责修复DNA双链断裂与DNA 链间交联最为准确且高保真的DNA损伤修复系统。HRD全称为同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Deficiency），通常可导致细胞DNA双链断裂损伤修复途径缺陷，DNA双链断裂会过度依赖NHEJ、MMEJ等替代性损伤修复途径，极可能造成核酸序列的插入/缺失、拷贝数异常等，并引起染色体交联，造成基因组和染色体不稳定，表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感。并且在卵巢癌患者中，HRD阳性人群占比约为50%。因此，HRD已成为卵巢癌PARP抑制剂治疗相关的重要生物标志物之一。
PAOLA-1研究结果的公布，拓展了奥拉帕利获益的潜在卵巢癌患者群体。
PAOLA-1研究首次亮相于2019年ESMO大会：奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗可显著延长HRD阳性患者的中位PFS。2022年公布其超过5年的随访结果：奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性患者，5年OS率高达65.5%，中位OS长达75.2个月。在HRD阳性患者中，奥拉帕利+贝伐珠单抗组的中位PFS较安慰剂组明显延长（46.8个月 vs. 17.6个月），降低疾病进展或死亡风险59%（HR=0.41，95%CI 0.32~0.54）；5年时未进展的患者比例也明显更高（46.1% vs. 19.2%）。自此，奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗为HRD阳性晚期卵巢癌患者带来PFS和OS双重获益。与此同时，HRD检测作为PARP抑制剂重要的疗效预测因子，也得到更广泛关注。目前卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等癌种中均开展了HRD（BRCA1/2、HRR基因、HRD评分）与PARP抑制剂的疗效相关性临床研究。
PAOLA-1研究中HRD阳性亚组OS
PAOLA-1研究中HRD阳性亚组PFS
HRD的检测方法
HRD会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，其中包含可被鉴别的基因突变、插入/缺失模式，以及染色体结构异常、基因拷贝数变异等，这也是当前构建HRD临床检测方法的理论基础。目前，主要可以通过两个层面对肿瘤HRD状态进行评估：
1、寻“因”——HRR相关基因突变检测
BRCA1/2是HRR通路的关键基因，BRCA1/2基因致病性突变是引起HRD最明确的原因。除BRCA1/2基因外，其他HRR相关基因（如ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D等）致病性突变也可能引起HRD。因此，通过检测BRCA1/2及其他HRR相关基因的胚系和/或体细胞突变可以从“原因”的角度间接评估肿瘤HRD状态。
但该检测方法具有一定的局限性。除HRR相关基因突变外，HRR相关基因表观遗传失活及其他未知因素也可导致肿瘤HRD，单纯检测HRR相关基因突变对HRD评估不够全面，会遗漏一部分可能从PARP抑制剂治疗中获益的患者。
HRR通路涉及多个基因，且HRR基因缺乏热点突变，因此国内外多采用二代测序（NGS）技术进行HRR基因突变检测，检测类型包括点突变、插入/缺失、拷贝变异等；
2、溯“果”——基因组瘢痕分析
当发生HRD时，DNA双链损伤无法被完整修复，将以一些特定且可识别的方式在基因组上留下痕迹，称之为“基因组瘢痕” （Genomic Scar，GS）。因此，通过检测这些可量化的基因组痕迹可以从“结果”的角度反向推断肿瘤HRD状态。
HRD引起的基因组瘢痕GS主要包括三种表现形式：杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）及大片段迁移（LST），三者综合计算得到的HRD评分（HRD score）能够更全面反映基因组瘢痕情况，从而评估肿瘤HRD状态。
基于SNP的基因组瘢痕分析是当前最具应用前景的HRD临床检测方法，可以检测出包含HRR相关基因表观遗传失活和其他未知因素造成的HRD，对HRD评估更为全面。HRD基因组瘢痕检测可采用芯片或NGS平台，当前大多已从芯片平台转移至NGS平台。
一般采用NGS技术对细胞内单核苷酸多态性位点（SNP）进行检测，并通过生信算法计算得出HRD评分。SNP位点的选择应注意把握两个要点：一是位点的分布需相对均匀，以避免某些区域出现未覆盖的情况；二是需要尽可能地覆盖更多的杂合位点。
HRD临床检测方法
威尼斯9499登录入口HRD检测
威尼斯9499登录入口自主研发的盼汝胜GeneseeqPrime® HRD产品早在2020年就已上线，持有一项国家发明专利（ZL202011208296.8）和一项PCT国际发明专利（CAN3147427），并于2023年获欧盟CE认证。
该产品采用NGS技术进行BRCA1/2及其他HRR相关基因突变检测，同时通过检测LOH、LST和TAI这3个指标计算HRD评分，综合判断患者肿瘤HRD状态，为临床使用PARP抑制剂治疗提供可靠的指导。
威尼斯9499登录入口HRD检测产品详情
威尼斯9499登录入口HRD检测产品三大优势
基于该产品，威尼斯9499登录入口与复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队合作开展HRD验证研究，证实HRD状态在中国卵巢癌患者铂类敏感性的预测价值，文章已发表于BMC Cancer（点击详情）。
结语
目前临床实践主要通过综合评估包括BRCA1/2在内的HRR基因突变，和基于LOH、LST和TAI计算的HRD评分，来评估肿瘤的HRD状态。在实际的临床工作中，由于HRR通路的复杂性、不同癌种HRD阈值可能存在差异等问题，对肿瘤HRD实现标准化的精准评估仍任重道远。但HRD检测处于快速发展中，未来的临床应用前景值得期待。
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