导语
II期结直肠癌（CRC）手术治愈率约为80%，术后是否采用辅助化疗仍有争议[1]。现行指南推荐基于微卫星不稳定（MSI）状态和临床危险因素进行风险分层，指导辅助化疗决策[2]。然而，许多临床高危患者即使接受辅助化疗，总生存期获益也不足5%，且存在过度治疗风险[3]。因此，临床亟待寻找更优的预后和预测标志物，以指导II期肠癌的辅助治疗决策。
免疫评分（Immunoscore，IS）是一种评估肿瘤浸润边缘和核心区中CD3+、CD8+淋巴细胞密度的评分系统[4]。国际研究显示，IS评分可以预测II期肠癌的复发风险，识别出预后良好的临床高危患者[5]，但目前国内仍缺乏相关研究。近日，中山大学肿瘤防治中心陈功教授团队与威尼斯9499登录入口合作，证实IS评分在中国II期结直肠癌中的预后价值和术后辅助化疗获益的预测作用。此外，研究还发现II期结直肠癌术后ctDNA阳性患者复发率显著高于ctDNA阴性患者，并提出了一套IS评分和术后ctDNA联合指导II期肠癌的辅助治疗优化方案。相关研究成果发表于OncoImmunology（IF= 5.869）[6]。
专家简介
陈功 教授
中山大学肿瘤防治中心
主任医师、博士研究生导师、结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医·优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员
胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员
广东省大肠癌专业委员会常委
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
研究亮点
1. 证实IS评分是中国II期结直肠癌患者重要的预后标志物，IS-High患者的3年无病生存（DFS）率高达100%；
2. 证明IS评分预测II期结直肠癌患者辅助化疗获益的临床应用价值；
3. 发现II期结直肠癌术后ctDNA阳性患者复发率显著高于ctDNA阴性患者；
4. 提出IS评分联合ctDNA-MRD可更精准指导II期肠癌的辅助治疗。
研究结果
IS-High患者有更好的临床预后
本研究纳入113例中国II期结直肠癌患者，IS-High、IS-Int和IS-Low患者分别为43例(38%)、62例(55%)和8例(7%)，各组基线特征无明显差异。IS评分在中国人群中的分布可能与西方国家不同，IS-Low比例显著低于国外SITC研究报道的27%。IS-High患者临床预后最好。IS-High、IS-Int和IS-Low患者的复发率分别为0%、21%和50%(图1a)。IS-High、IS-Int和IS-Low组3年DFS率分别为100%、76%和47%(图1b)。在未接受辅助治疗患者中，7例(41%)临床高危的IS-High患者随访期间均未复发，结果提示IS-High患者或可免于化疗(图1c)。
图1. II期结直肠癌患者IS评分与临床预后分析结果
IS-Int和IS-Low患者辅助化疗获益更显著
IS评分可预测II期结直肠癌患者辅助化疗获益。在IS-High组，患者无论是否接受辅助化疗，随访期间均未出现复发或死亡。与未接受辅助化疗的患者相比，IS-Int和IS-Low患者接受辅助化疗后DFS显著改善(图2a)。此外，在IS-Int和IS-Low组，临床高危患者比临床低危患者更有可能从辅助化疗中获益。临床高危的IS-Int或IS-Low患者，经过辅助化疗DFS获得显著改善，而低危患者经辅助化疗DFS无统计学差异 (图2b)。
图2. IS评分预测II期结直肠癌患者辅助化疗获益结果
IS评分联合术后ctDNA或可优化II期肠癌的辅助治疗策略
近年来，术后ctDNA可以提示肿瘤微小残留病灶(MRD)，被广泛证实是一种良好的早期结直肠癌预后标志物。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、陈功教授团队联合复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、彭俊杰教授团队、浙江大学第二附属医院丁克峰教授团队与威尼斯9499登录入口合作开展的大型前瞻性肠癌ctDNA多中心队列研究（CALIBRATE-CRC）证实：术后ctDNA-MRD可独立预测复发风险，ctDNA动态监测可早于影像学153天提示肿瘤复发[7]。为进一步探究IS评分与ctDNA-MRD的相关性，本研究对CALIBRATE-CRC研究中同时有IS评分数据的49例患者术后ctDNA进行再分析，结果显示：术后ctDNA阳性患者的复发风险显著高于ctDNA阴性患者(图3a)，且IS-High患者的ctDNA阳性率最低（图3b）。
图3. II期结直肠癌患者IS评分与ctDNA MRD的相关性分析结果
ctDNA-MRD检测在识别高复发风险患者方面具有优势，而IS评分则更有助于识别预后良好患者，研究基于IS评分和术后ctDNA提出了II期肠癌辅助治疗优化方案（图4）：
图4. IS评分和术后ctDNA联合指导II期结直肠癌患者辅助治疗决策
1、IS-High患者复发风险最低，可考虑以随访观察为主;
2、术后ctDNA阴性的IS-Int或IS-Low患者复发风险中等，可考虑治疗;
3、术后ctDNA阳性的IS-Int或IS-Low患者复发风险最高，强烈建议接受辅助化疗。
结语
威尼斯9499登录入口深耕围术期MRD领域，开展了CALIBRATE系列大型前瞻性MRD研究，迄今已经累计发表多篇研究成果。其中肠癌MRD研究结果表明世和ctDNA检测结果与术后复发风险显著相关[7]；连续ctDNA动态监测可预测肠癌新辅助放化疗病理完全缓解(pCR)的情况[8]。此外，世和也在积极尝试将MERCURY cfDNA片段多组学肿瘤早筛技术创新性应用于围术期，并在肠癌新辅助治疗领域取得阶段性成果[9]，为患者的临床治疗决策提供了更多参考和指导。
参考文献
[1] Cancers (Basel). 2020 Sep;12(9):2584.
[2] Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1496-1510..
[3] J Clin Oncol. 2011 Sep;29(25):3381-8.
[4] Lancet. 2018 May;391(10135):2128-2139.
[5] J Clin Oncol. 2019;37.4_suppl.487.
[6] Oncoimmunology. 2023 Jan;12(1):2161167.
[7] J Hematol Oncol. 2021 May;14(1):80.
[8] PLoS Med. 2021 Aug;18(8):e1003741.
[9] Clin Chem. 2023 Jan 4;69(1):88-99.PMID: 36308331.
作者：长也 审核：小鱼 排版：Moro
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