导读

低级别胶质神经元肿瘤（LGNTs）是一种相对少见的、同时包含神经元和胶质成分的肿瘤，WHO等级通常为1～2级。但由于其病理特征相对模糊、部分亚型极其罕见，LGNTs面临诊断困难、发生发展机制不明等诸多挑战。首都医科大学三博脑科医院齐雪岭教授团队与威尼斯9499登录入口合作针对上述问题进行探索，研究结果于近日发表在神经科学和脑健康领域权威杂志Brain Communications。

研究内容

本研究纳入了2008年至2021年间在首都医科大学三博脑科医院治疗的19例患者组织样本，其中包括10例典型的胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）、4例黏液样胶质神经元肿瘤（MGNT）和5例形成菊形团的胶质神经元肿瘤（RGNT）样本。这三种LGNTs都非常少见，DNET发生率每年约为0.03例/10万人，MGNT迄今为止报道不足百例，RGNT尚无明确的流行病学数据。研究通过免疫组化、世和一号^®大Panel等技术对LGNTs的临床、基因组和发生发展机制进行了综合分析。

研究发现，LGNTs主要由单一基因变异如FGFR1、FGFR3、BRAF、PDGFRA等驱动，这些变异集中于RAS/MAPK通路，与常见的脑胶质瘤（如星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤）在基因变异谱上存在显著差异，后者常涉及IDH1/2、TP53、ATRX、TERT、EGFR和QKI等基因突变。此外，RAS/MAPK通路中的突变通常具有互斥性和高丰度特征，这表明LGNTs大多由单一变异驱动，而该变异很可能导致RAS/MAPK通路活性升高，进而增强细胞存活能力。

通过p-Erk1/2（RAS/MAPK通路活性的标志物）染色，研究者在所有DNET、MGMT以及4例RGNT样本中均观察到了强烈且弥漫的p-Erk1/2核染色，这充分说明LGNTs的基因变异主要通过激活RAS/MAPK信号通路发挥作用，增强细胞生存能力，这可能是其生物学特性的关键所在。此外，抗裂解caspase-3染色显示，LGNTs肿瘤细胞凋亡水平较低，进一步印证了其具有较强的生长潜力和存活能力。

图1. DNET、MGNT和RGNT的基因突变图谱及免疫组化染色结果

研究者运用多种免疫组化抗体，标记少突胶质细胞发育各阶段的特征，以探讨DNET、MGNT及RGNT肿瘤与少突胶质细胞发育路径的相关性。其中，SOX10与OLIG2作为少突胶质细胞的广谱标记，NG2与PDGFRA则特定于少突胶质细胞前体细胞（OPC），Nogo-A指示发育中的少突胶质细胞，ENPP6针对新生阶段，MBP则标记成熟状态。

研究结果显示，所有分析的肿瘤样本中均检测到OLIG2、SOX10、NG2及PDGFRA的表达，同时在少突胶质细胞样肿瘤细胞中观察到弥漫性Nogo-A胞浆染色。然而，所有样本的肿瘤细胞对ENPP6与MBP染色呈阴性反应，这提示肿瘤可能源自前体细胞发育过程中的异常，导致恶性转化，而非直接源于新生或已成熟的少突胶质细胞（图2）。

图2. DNET、MGNT和RGNT样本中不同发育过程的少突胶质细胞分子标志表达情况

综上所述，DNET、MGNT及RGNT肿瘤的主要基因变异激活了RAS/MAPK通路。在少突胶质细胞的发育阶段，此通路的异常激活可能会扰乱前体细胞的正常发育轨迹，促使其恶性增殖，并最终形成肿瘤（图3）。

图3. 少突胶质前体细胞RAS/MAPK通路异常激活形成DNET、MGNT和RGNT肿瘤示意图

结语

本研究基于世和一号^®大Panel卓越的检测性能和广泛的基因覆盖范围，全面揭示了低级别胶质神经元肿瘤的基因组改变。研究结果不仅加深了人们对这类少见、复杂脑肿瘤发生发展分子机制的理解，同时也为未来的个性化治疗策略提供了重要的理论依据。通过精准识别驱动基因（BRAF、FGFR1、FGFR3、PDGFRA等RAS/MAPK信号通路基因），一方面能够辅助LGNTs的精准诊断，另一方面在未来有望能够针对上述靶点实现靶向治疗，为患者带来更有效、副作用更小的治疗方案。

参考文献