导   语

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种血液淋巴系统恶性肿瘤，全球每年新发病例约占新诊断淋巴瘤的30-40%^[1]，约60%的患者可获得长期生存甚至治愈，但DLBCL治疗效果的不可预测性一直是临床诊疗中的难题^[2]。已有研究表明，CCND3突变与伯基特淋巴瘤的不良预后相关，那么其是否可以作为DLBCL预后精准分层的生物标志物呢？

江苏省人民医院徐卫教授团队与威尼斯9499登录入口合作，采用血默胜™DR（DNA+RNA双检）对167例初诊DLBCL患者进行检测，结合外部队列证实CCND3突变与DLBCL较差的总生存期（OS）相关，提示其或可作为DLBCL预后评估新指标，为患者个性化治疗策略提供依据。相关研究成果已于近日发表在Annals of Hematology^[3]。

研究亮点

1、研究综合分析了DLBCL中CCND3的突变模式；

2、研究证实CCND3突变可以作为DLBCL预后分层的新型生物标志物；

3、RNAseq分析揭示，CCND3突变的DLBCL（CCND3mut-DLBCL）具有差异化的转录谱；药敏数据结果提示潜在的CCND3mut-DLBCL个性化治疗策略。

研究内容

研究涉及两个队列，外部队列汇聚了四个公开数据源，共纳入2059名具有突变数据和临床信息的DLBCL患者；JSPH队列选取2022年至2023年间在江苏省人民医院初诊为DLBCL的167名患者（所有患者均进行了NGS检测，其中161例还进行了RNA-seq测序）。

在外部队列和JSPH队列中，分别有113例 （5.5%）和19例（11.3%）患者携带CCND3突变，其中错义突变类型的发生频率最高（图1A）。对这两个队列中CCND3突变的分布模式进行分析发现，P284、R271、I290和Q276可能是CCND3的突变热点（图1B），此外几乎所有突变都发生在5号外显子上（外部队列：88.5%；JSPH队列：94.7%）（图1C）。

LymphGen分子分型分析显示，外部队列中大多数CCND3mut-DLBCL未被归类为特定亚型（Other，46%），已识别出的亚型分别为EZB（21%）、BN2（19%）、MCD（6%）、ST2（7%）和N1（2%）。在JSPH队列中也发现了类似的分布。细胞起源分型（COO）分析结果显示，在两个队列中GCB亚型的占比分别为47%和42%（见图1D）。

图1. CCND3在DLBCL中的突变模式

在外部队列中，CCND3突变患者大多集中在Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期（p=0.004）。相较于CCND3野生型，CCND3mut-DLBCL患者的OS更差（p=0.0472，图2A）。进一步分析显示，发生在5号外显子上的突变与较差的OS相关性更强（p=0.0213，图2B）。结合DLBCL分型进行亚型分析，在GCB亚型中，CCND3突变与预后具有强相关性（p=0.0118，图2C）。此外，LymphGen分子分型中，EZB亚型携带CCND3突变的患者显示较差的OS（p=0.0140，图2D）。

图2. CCND3突变对DLBCL预后的影响

对JSPH队列进行基因共现和互斥分析，鉴定出74个具有统计学意义的共现和互斥基因（图3A），其中CCND3突变与DUSP2突变显著互斥（p<0.05，图3B）。RNAseq测序分析显示，CCND3突变患者中富集了915个差异表达基因，包括745个下调基因和170个上调基因（图3C）。KEGG结果显示，CCND3突变患者的细胞周期和DNA复制途径显著上调（图3D）。

图3. CCND3mut-DLBCL的突变和生物学特征

基于抗癌药物敏感性数据（GDSC）分析发现，CCND3突变患者对MEK抑制剂曲美替尼 （p≤0.01）和IGF-1R抑制剂林西替尼 （p≤0.0001）等药物具有显著敏感性。此外，NAMPT抑制剂Daporinad在CCND3突变患者中表现出较高的敏感性，并且与其他药物相比，其IC50更低。

图4. CCND3mut-DLBCL的特异性靶向化疗药物预测

结   语

研究基于威尼斯9499登录入口血默胜™（DNA+RNA）检测，结合外部队列，综合分析了DLBCL患者中CCND3的突变模式。同时，研究证实了CCND3mut-DLBCL在不同突变类型、COO分型和LymphGen分子亚型中的预后分层价值。RNAseq差异表达分析揭示了CCND3mut-DLBCL的转录谱差异。此外，研究也进一步分析了CCND3突变在指导个体化治疗中的价值，为未来基于CCND3突变的精准治疗探索提供了参考。

参考文献