导语

PACIFIC研究已经证实，同步放化疗（CRT）后免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗可作为局晚期不可切除非小细胞肺癌（LA-NSCLC）治疗的新标准。但不同患者对ICI治疗表现出明显异质性，因此，寻找有效的生物标志物以制定个性化的免疫治疗方案至关重要。目前，诸如循环肿瘤DNA（ctDNA）和血液肿瘤突变负荷（bTMB）等液体活检标志物已被证实可有效预测免疫治疗疗效和预后，然而，单个生物标志物预测价值有限，基于多个指标的联合评估能否进一步提高预测性能尚需探索。

近日，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队与威尼斯9499登录入口再次合作，前瞻性收集接受CRT+/-ICI巩固治疗LA-NSCLC患者的多次动态监测血浆样本，采用世和瑞递康^®进行ctDNA-MRD（分子残留病灶）动态监测，发现ctDNA-MRD联合bTMB动态变化（∆bTMB）可进一步细化患者的预后风险分层，并通过外部独立队列证实了上述结论。相关研究成果发表于Journal of the National Cancer Center^[1]。文章第一作者为中国医学科学院肿瘤医院王妤医生。

研究内容

本研究前瞻性纳入128例不可切除LA-NSCLC患者作为探索队列和验证队列，每个队列进一步分为CRT治疗组和CRT+ICI治疗组。分别在治疗前、CRT后1个月以及疾病进展时采集患者外周血，应用世和瑞递康^®进行ctDNA-MRD检测（图1）。

图1. 研究设计

研究结果

探索队列研究显示，与CRT组相比，CRT+ICI患者的OS和PFS均显著延长。CRT后的ctDNA状态与患者预后显著相关，CRT后ctDNA+患者的OS和PFS显著短于ctDNA-患者（图2A、B）。进一步分析发现，CRT后ctDNA+患者接受ICI巩固治疗后PFS和OS均显著提高，然而ctDNA-患者接受ICI巩固治疗后的PFS和OS提升并不显著（图2C、D）。这一结果提示，CRT后ctDNA状态可辅助甄别能从ICI巩固治疗中获益的人群。

图2. CRT后的ctDNA状态与预后及ICI巩固治疗的获益

相比于基线bTMB无法预测预后，CRT后bTMB的动态变化却具有较好的预测价值。bTMB升高（∆bTMB > 0）患者的OS和PFS均显著缩短，而bTMB降低（∆bTMB < 0）及稳定（∆bTMB = 0）患者的预后则相对较好。

图3. CRT后∆bTMB可预测生存预后

动态bTMB与CRT后ctDNA状态无关，但其能够进一步预测CRT后存在分子残留患者的预后。CRT后ctDNA-且∆bTMB≤0的患者OS和PFS最长，其次是ctDNA+且∆bTMB≤0的患者，而ctDNA+且∆bTMB>0的患者OS和PFS最短，且在任何两组间比较，生存差异均显著（图4A、B）。此外，ctDNA-MRD结合∆bTMB的预后预测模型在OS和PFS的预测效果上均优于单一特征预测模型（图4C、D）。外部独立验证队列进一步证实了上述发现。

图4. ctDNA-MRD联合∆bTMB的模型预测预后

结语

该前瞻性队列研究表明，放化疗后ctDNA-MRD阳性是不可切除局晚期非小细胞肺癌的预后不良指标，免疫检查点抑制剂巩固治疗能显著提高该组患者的生存获益。此外，研究高度聚焦于放化疗后ctDNA-MRD阳性的高危群体，提出∆bTMB能更准确地预测其预后，从而实现更精准的风险分层。最后，本研究创新性地将ctDNA-MRD与∆bTMB相结合，该模型进一步提高了预后预测准确性，这不仅为基于液体活检技术进行生存预测与风险适应性的癌症治疗策略提供了新的科学见解，并有望为肺癌患者未来的精细化分层治疗提供循证医学证据。

参考文献