导语
肺肝样腺癌（HAL）是一种罕见的侵袭性肺腺癌亚型，其形态特征与肝细胞癌相似，5年生存率不足10%。大多数肺肝样腺癌血清甲胎蛋白（AFP）水平升高，而AFP升高通常与预后不良相关。目前对肺肝样腺癌的认知主要来自个案或病例集报道。基因变异特征方面，已知TP53是肺肝样腺癌的高频突变基因。由于没有既定的治疗标准，肺肝样腺癌的临床管理通常参照经典的肺腺癌进行，但效果欠佳。
浙江省肿瘤医院范云教授、陈凯燕医生团队与威尼斯9499登录入口合作，对1例Ⅲb期肺肝样腺癌进行大Panel分子分型，在围术期免疫联合化疗治疗后，完成根治性手术。患者术后接受免疫联合化疗辅助治疗以及免疫单药维持治疗，同时进行NGS MRD动态监测，监测结果一直为阴性，与临床复查结果吻合。目前，患者无疾病复发时间已经超过一年。相关研究成果于近日发表在Genes & Diseases（IF=7.243）。
专家简介
范云 教授
浙江省肿瘤医院
胸部肿瘤内科主任，内科规培基地主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤肿瘤精准治疗专委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
陈凯燕 医生
浙江省肿瘤医院
胸部肿瘤内科主治医师
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委会委员兼秘书
主要从事胸部肿瘤的临床及转化研究
2021年获选CSCO“35 under 35”优秀青年肿瘤医生
以第一作者在WCLC、ESMO、ELCC、ISDE、CSCO等肿瘤学会议上口头汇报或壁报交流学术成果，获得ELCC Travel Award
以第一作者在Journal of Translational Medicine、Lung Cancer、Clinical Lung Cancer等杂志发表SCI论文10余篇
案例介绍
患者男，58岁，有吸烟史，入院前自述2个月咳嗽史。
血清AFP浓度21979.4 ng/ml（正常0.0-8.1 ng/ml）。
影像学显示右肺下叶一肿块（86 mm x 64 mm）、右肺上叶一小肿块（6 mm x 7 mm），侵犯右肺门和纵隔淋巴结（cT4N2M0，Ⅲb期）。
支气管活检病理检查显示GPC-3、Hepa、AFP以及Ki67（70%）阳性，TTF-1、Napsin A阴性。
PD-L1 TPS评分为8%（22C3抗体），可见CD4+和CD8+淋巴细胞（图1）。
图1. 治疗前活检和手术切除的组织病理学检查结果
治疗前肿瘤活检组织行世和一号®大Panel检测发现超20个变异基因，包括TP53和MAP2K1；微卫星稳定，肿瘤突变负荷（TMB）为19.6突变/Mb。血浆ctDNA检测同样检出多个突变。
患者接受卡培他滨（1000 mg/m2，口服2次/日，1-14天）、奥沙利铂（130 mg/m2，三周一次）、卡瑞利珠单抗（200 mg，三周一次）和贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，三周一次）进行转化治疗。
两个周期后，患者实现疾病部分缓解和ctDNA清零，再两个周期后持续缓解（图2）。右上叶病灶已消退，另一残留病灶评估为yT3N2M0。血浆AFP下降至20.0 ng/ml。
2021年7月，患者接受“右下肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术”。手术组织病理检查显示病理完全缓解（pCR），AFP降至正常范围，MRD维持阴性。
2021年8月，患者接受两个周期的卡培他滨+奥沙利铂和卡瑞利珠单抗辅助治疗，随后是一年的卡瑞利珠单抗免疫维持治疗。
截至文章发表的最新随访截点时间（2022年10月），患者无疾病复发时间和MRD阴性状态已持续超12个月（图2、图3）。截止2023年6月，患者仍未发生疾病进展，无疾病复发时间已超20个月。
图2. 患者诊疗过程总结
图3. 患者围术期治疗期间MRD监测结果。血浆样本采集时间：基线ctDNA（Time1）；转化治疗后ctDNA（Time2）；术后1个月ctDNA（Time3）；术后6个月ctDNA（Time4）；术后12个月ctDNA（Time5）
总结
既往肺肝样腺癌的治疗参考肺腺癌治疗策略，但效果甚微。该研究是首个肺肝样腺癌对肝癌治疗策略有响应的病例报道，为今后该类疾病的治疗提供了参考。该病例证明，肝癌治疗策略作为转化或新辅助治疗，作用于肺肝样腺癌的可行性，患者接受含抗PD-1抑制剂的治疗方案，并取得令人满意的疗效，可能也与高TMB、PD-L1表达和CD8+ T细胞浸润有关。同时，结合基于NGS技术的液体活检动态监测，可以提示临床治疗疗效和复发趋势。因此，该病例也表明，NGS在指导NSCLC罕见病理亚型转化、新辅助治疗，以及术后MRD监测中发挥着重要价值。
参考文献
Chen K et al., Complete response of a locally advanced pulmonary hepatoid adenocarcinoma patient toperioperative XELOX-containing chemoimmunotherapy, Genes & Diseases, https://doi.org/10.1016/j.gendis.2022.12.006
作者：XIXI 审核：观音头 排版：Moro
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