导读
对于局部晚期食管鳞癌（ESCC），新辅助放疗/放化疗（neo-RT/CRT）后再手术，或根治性放疗/放化疗（RT/CRT），是目前临床上的标准治疗方式。然而单纯依赖影像学方法无法准确地评估患者放化疗疗效。既往研究表明ctDNA是食管鳞癌患者预后及复发监测的有效标志物，但其对于治疗开始后，患者的早期复发/转移检测潜力，以及预后预测的价值仍然需要进一步研究。
近日，中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授、王鑫教授、李印教授团队与威尼斯9499登录入口合作，采用世和瑞递康®放疗大Panel，前瞻性对接受根治性放化疗的ESCC患者进行ctDNA动态监测评估与预后的相关性，结果证实ctDNA可早于影像学4.4个月提示进展。相关研究成果发表在Clinical and Translational Medicine（IF=8.554）。本研究是继威尼斯9499登录入口与毕楠教授团队合作的ctDNA动态变化预测局晚期NSCLC放化疗疗效之后又一重要研究。
专家简介
毕楠 教授
中国医学科学院肿瘤医院放疗科
副主任、胸组主任
MD.& PhD. 主任医师、研究生导师
美国密歇根大学博士后访问学者
中华医学会放疗分会青年学组副组长
中国抗癌协会放疗专委会青委副主委
中国医师协会放疗专委会肺癌学组副组长
CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员; 《小细胞肺癌指南》执笔专家
《中华放射肿瘤杂志》编委、《肿瘤临床与康复》副主编
IASLC ‘Developing Nation Award’、国家科技进步二等奖、二项省部级科技进步二等奖、北京优秀医师等奖项
第一／通讯作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Mol Cancer、Clin Cancer Res、Cancer Res、JAMA Network Open、Int J Radiat Oncol Biol Phys、 Radiother Oncol等发表论文
王鑫 教授
中国医学科学院肿瘤医院放疗科
主任医师、医学博士、硕士研究生导师
CSCO食管癌、恶性肿瘤营养治疗指南编委
国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会常委
北京抗癌协会食管癌分会委员
北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员
人民好医生（食管癌领域）金山茶花优秀典范称号
以第一作者发表中英文论著30余篇。多次在美国放射肿瘤学年会、世界胃癌大会等国际大会发言，曾获得中美放射肿瘤协会青年研究者奖及三次Best of ASTRO奖
李印 教授
中国医学科学院肿瘤医院胸外科
主任医师、教授、英国皇家外科学院院士
享受国务院政府特殊津贴专家
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科食管纵隔外科病区主任，博士研究生导师
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员、肺癌专业委员会委员
中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会主任委员、加速康复专家委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主委、食管癌学组组长
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专委会副主委（候任主委）
中国食管疾病协会（CSDE）副主席（候任主席）
国家癌症中心食管癌诊疗质控专家委员会副组长兼秘书长
欧洲胸外科医师学会会员
国际食管疾病学会（ISDE）会员
国际胸腺肿瘤协作组会员
《中国肺癌杂志》常务编委， Annals of Esophagus 杂志主编
研究亮点
1、前瞻性研究，揭示食管鳞癌放化疗患者ctDNA动态变化特征。
2、ctDNA动态监测可早于影像学4.4个月提示疾病进展。
3、在四个不同时间点分别采集患者外周血，分析ctDNA的动态变化与预后的相关性，明确了放疗第四周ctDNA对局部复发风险的预测价值。
研究设计
本研究共纳入42例II-IVb期初治食管鳞癌患者，分别在基线、放化疗第4周、放化疗后1-3个月、放化疗后3-6个月4个时间点（T0-T3）采集血浆样本进行瑞递康®放疗大Panel检测（图1）。治疗开始后第4周评估患者是否可进行食管切除术，对于不符合根治性手术条件的患者，继续行根治性放疗/放化疗。
图1. 研究路线
研究结论
RT/CRT治疗开始后ctDNA状态可预测预后
根据基线ctDNA状态对患者进行分层。尽管基线ctDNA阴性比阳性无进展生存期（PFS）和总生存期 （OS）呈现更优趋势，但两者均未达到统计学意义。这意味着，基线ctDNA不能成为RT/CRT治疗的ESCC患者预后生物标志物。
对治疗开始后三个时间点的ctDNA状态作进一步分析发现，ctDNA阳性患者均与更差的PFS和OS显著相关（图2）。结合临床进行多因素分析发现，放疗第四周（T1）ctDNA状态是PFS的独立预测因素。
图2. 随访时间点ctDNA状态与预后生存曲线
放化疗第四周ctDNA状态提示局部复发风险
放化疗第四周ctDNA阳性患者，有显著更高的局部复发风险（LRFS）（p=0.01，图3A）。进一步评估发现，ctDNA阳性患者均未接受食管切除术，19例ctDNA阴性患者中仅有6例接受了食管切除术。根据ctDNA状态及是否接受手术对患者进行分层，三个亚组之间LRFS有显著差异，特别是接受食管切除术且ctDNA阴性的6例患者有显著更好的无局部复发生存（p=0.02，图3C）。
图3. 放疗第四周ctDNA状态与局部复发风险
ctDNA的动态变化具有预后预测价值
通过ctDNA动态变化同样可以预测患者预后。对33例同时有T0和T1时间点血浆样本的患者进行分析，ctDNA持续阴性的患者比ctDNA浓度下降的患者有更好的PFS（p=0.06，图4B）；在21例ctDNA浓度下降的患者中，与未达到ctDNA清零的患者相比，ctDNA清零患者有更好的PFS（p=0.06，图4C）。
对27例同时有T0和T2时间点血浆样本的患者进行分析，得到相似的结论，ctDNA持续阴性的患者比ctDNA浓度下降和ctDNA浓度升高的患者有更好的PFS（图4D）；同样的，ctDNA清零的患者有显著更好的PFS（p<0.01，图4E）。
图4. ctDNA动态变化特征对预后的提示
注：ctDNA浓度=cfDNA浓度*最大突变丰度
ctDNA可早于影像学4.4个月提示进展
对36例患者进行动态监测分析（4例治疗后未进行ctDNA检测），其中16例患者（16/36，44.4%）在随访结束时影像学提示进展（图5）。36例患者中有11例至少1次检测到ctDNA阳性（包含9例基线时ctDNA阳性）。ctDNA检测阳性比影像学进展，中位提前时间为4.4个月。
图5. ctDNA对于食管鳞癌患者早期进展的提示
结语
本研究前瞻性纳入了42例接受放化疗的食管鳞癌患者，采用世和瑞递康®放疗大Panel进行ctDNA动态监测，发现：【1】放化疗第四周的ctDNA阳性提示患者较高的局部复发风险；【2】ctDNA动态变化特征也可以用于预测预后；【3】ctDNA可早于影像学4.4个月提示疾病进展。本研究表明ctDNA动态监测可精准指导食管鳞癌患者放化疗的临床获益。
本研究使用的瑞递康®放疗大Panel是威尼斯9499登录入口联合国内多家顶尖放疗医学团队，专为中国人设计的一款指导中国人群放疗疗效的Panel，全面包含了放疗敏感性、耐受性和损伤易感相关基因，并涵盖现有的靶向、化疗、免疫相关基因，可全面指导患者临床用药。
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参考文献
1. Clin Transl Med. 2022;12(11):e1116. doi:10.1002/ctm2.1116.
2. Future Oncol. 2010 Jan;6(1):25-35. doi: 10.2217/fon.09.133.
3. Cancer Discov. 2014 Jun;4(6):650-61. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-1014.
4. Gastroenterology. 2020 Feb;158(3):494-505.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2019.10.039. Epub 2019 Nov 9.
作者：枝柒所以燃 审核：胖胖的鹏 排版：Moro
