导读

软脑膜转移被称为非小细胞肺癌（NSCLC）最“凶险”的并发症之一，3~5%的NSCLC患者会发生软脑膜转移，生存期短、预后极差^[1]。目前，软脑膜转移的常用诊断和检测方法是脑脊液细胞学和磁共振成像（MRI），但敏感性不足。近期研究表明，脑脊液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）可用于软脑膜转移的诊断和检测^[2]，但脑脊液ctDNA能否作为风险预警标志物，早于细胞学或影像学提示软脑膜转移，还需进一步评估。

山东省肿瘤医院袁双虎教授团队、泰安市中心医院白玉君医生团队与威尼斯9499登录入口合作报道了一例肺腺癌软脑膜转移病例，在仅临床指征提示脑部异常，但脑脊液细胞学和MRI检查均未明确诊断的情况下，脑脊液ctDNA检测发现致癌突变，提示脑脊液ctDNA在软脑膜转移早期诊断和治疗指导中的潜在应用价值^[3]。相关研究结果于近日发表于Frontiers in Oncology（IF=5.738）。

案例报道

• 患者女，55岁，无吸烟史。

• 2019年8月，胸部计算机断层扫描（CT）发现肺部肿块，患者入院就诊。

• 主诉右肩胛骨疼痛，ECOG评分为3分。右肺病理活检进一步证实肺腺癌（LADC）。

• 放射性核素骨扫描和腹部CT分别显示多处骨转移和肝转移，患者确诊IVb期LADC。

• 为了确定治疗方案，原发性肺部肿瘤活检样本行NGS检测，在等待检测结果的同时，患者接受针对骨转移灶的右肩胛骨放射治疗（48Gy/16F），联合一个疗程的化疗（培美曲塞0.8g d1+卡铂0.4g d2）。

• NGS结果显示表皮生长因子受体（EGFR）外显子19 （EGFR 19Del）框内缺失（表1）。随后结合经济状况，患者选择了靶向药物吉非替尼治疗（0.25g qd）。

• 确诊10天后，患者出现剧烈头痛、恶心，同时伴有失语、肢体躁动和双眼突然视力丧失，提示脑部异常。然而，脑部CT扫描及脑脊液细胞学检查未见明显异常。

• 同时脑脊液送检NGS，在脑脊液ctDNA中发现与原发肿瘤相同的EGFR 19Del突变，其突变频率在原发性肺部肿瘤和脑脊液中均较高，分别达到53.22%和35.87%（表1）。另外，RARA c.1165G>A和HGF c.545G>A仅出现在脑脊液中，可能由原发性和转移性病变之间的肿瘤异质性引起，提示ctDNA检测的重要性。

表1. 原发肺部肿瘤组织和脑脊液中的基因变异

• 2019年10月和2020年2月，原发性肺部肿瘤大小均无显著变化，颅脑MRI也未显示明显异常，提示疾病稳定，患者继续接受吉非替尼治疗。

• 2020年5月，原发性肺部肿瘤保持稳定，但脑部MRI显示软脑膜呈异常线性信号影，患者出现重度头痛、呕吐和肢体躁动加重，进一步证实了9个月前，脑脊液ctDNA检测对软脑膜转移的预测。

• 从初诊到疾病进展，该患者从吉非替尼的治疗中获得了9.17个月的超长收益（图1）。
  

图1. 结合临床评估和放射影像的治疗时间表

结语

软脑膜转移是晚期NSCLC最“凶险”的并发症之一，具有较高的发病率和死亡率。目前临床常用的诊断方法是脑脊液细胞学和MRI检查，但两者的结果存在假阴性概率。本案例报道了一例肺腺癌患者，应用NGS检测，早于细胞学和MRI检查9个月发现脑膜转移，提示脑脊液ctDNA在软脑膜转移早期诊断和治疗指导中的潜在应用价值。

【IF=12.5】NGS指导irAEs患者免疫治疗再挑战获得临床巨大收益

【IF 11.2】脑脊液ctDNA：更精准地监测肺癌脑转移颅内疗效及预测预后

脑脊液ctDNA可有效指导NSCLC脑膜转移患者奥希替尼耐药后治疗

首次证实：脑脊液环状RNA可预测脑转移肺腺癌患者预后

[1] Front Oncol (2018) 8:278–8. doi: 10.3389/fonc.2018.00278

[2] J Thorac Oncol (2020) 15(4):637–48. doi: 10.1016/j.jtho.2019.12.113

[3] Front. Oncol. 12:944963. doi: 10.3389/fonc.2022.944963