导语

玛格丽特公主癌症中心是多伦多大学的附属肿瘤医院，创立于1958年，在癌症治疗和研究方面的卓越贡献使它成为全球最顶尖的5大癌症中心之一。近日，威尼斯9499登录入口与玛格丽特公主癌症中心Dr. Lilian Siu教授团队合作的一项研究成果发表在JCO子刊JCO Precision Oncology^[1]。

免疫治疗作为一种新型的肿瘤治疗方法，有效患者往往可以取得长期生存获益，因此目前已有多种药物在不同癌种获批。但临床实际应用中，由于免疫治疗可能会出现延迟响应、假性进展和超进展等情况^[2]，导致传统的实体瘤疗效评价标准并不完全适用，因此如何在治疗早期进行准确的疗效评估仍待探索。

本研究运用世和一号^®泛实体瘤大Panel对81例癌症患者免疫治疗前后血浆样本进行测序分析，探索基于Tumor-naïve策略监测ctDNA变化在免疫治疗早期评估疗效的可行性。研究结果证实，接受治疗的3-4周内，ctDNA mVAF（mean variant allele frequency，平均等位基因突变频率）的下降与治疗响应和更长的生存有关，且当ctDNA mVAF下降超过50%时，这种关联更为显著。

研究亮点

1、证实ctDNA动态监测可及早评估免疫治疗疗效，治疗3-4周内，ctDNA mVAF下降与治疗响应和更长的生存有关；

2、本研究中的ctDNA监测基于Tumor-naïve策略，即未检测患者组织样本，直接监测对比基线和治疗后ctDNA变化。研究结果证实基于Tumor-naïve策略的ctDNA监测可有效评估治疗疗效。

研究内容

研究对象为2017年12月-2020年3月在玛格丽特公主癌症中心参加LIBERATE临床研究的晚期实体瘤患者（图1），纳入其中81例具有治疗前（基线）和免疫治疗第二个疗程前（pre-C2）血浆样本的患者。患者涉及27个癌种，中位年龄58岁。大多数患者接受了至少一种PD-(L)1抑制剂（N=58, 71.6%）治疗。中位随访时间为10.3个月，中位OS和PFS分别为10.3个月和1.9个月。

图1. 患者入组及研究流程图

对81例患者的162例血浆样本进行ctDNA测序分析，122例样本（75.3%）中检出ctDNA突变。基线和pre-C2两个时间点的ctDNA阳性检出率分别为74%和76.5%。其中64例患者（79%）在两个采样点都检出突变，ctDNA mVAF在基线时为5.1% （0.5-57.5%），在pre-C2时为4.1%（0.2-55.6%）。

进一步分析64例患者pre-C2较基线mVAF变化发现，当以ctDNA mVAF是否下降（即mVAF变化 > 0%）分组时， mVAF下降的患者OS显著长于mVAF上升患者（mOS: 10.8 vs. 9.1个月; p=0.033）（图3A），与PFS的延长也显著相关（mPFS: 2.7 vs. 1.8个月; p=0.003）（图4A）。当以ctDNA mVAF下降 > 50%分组时，发现两组患者的OS（mOS: NR vs. 9.6个月; p=0.001）（图3B）和PFS（mPFS: 3.5 vs. 1.8个月; p＜0.001）（图4B）差异更加显著。以ctDNA mVAF下降 >20%分组也观察到类似结果（图3C和4C）。

图3. ctDNA mVAF变化(A) 0%、(B) −50%和(C) −20%分组与OS生存分析

图4. ctDNA mVAF变化(A) 0%、(B) −50%和(C) −20%分组与PFS生存分析

进一步分析发现，ctDNA mVAF的变化同样与治疗响应相关。对比稳定/进展（SD/PD）患者，完全缓解/部分缓解（CR/PR）患者ctDNA mVAF均有所下降（p=0.001）（图5A）。当以ctDNA mVAF下降超过50%为阈值（cut-off）时，治疗响应的差异更为显著（图5B）。

图5. ctDNA mVAF变化与影像学响应率相关性分析

对所有治疗2个月内进展的患者（N=49）进行超进展（HyperPD）评估，符合Matos和Caramella标准的超进展患者分别有9例和4例。相比于常规进展组（Normal PD），超进展组的ctDNA mVAF上升变化幅度更高，但在本研究中未观察到显著性差异（图6）。此外在基因组突变方面，与常规进展组相比，超进展组基线检出了更高的TP53突变发生率（77.8% vs. 32.4%, p=0.02）。

假性进展评估方面，有8例患者影像进展后更换治疗方案，停止免疫治疗，无法准确判断是否为假性进展。但其中有一例MSI-H子宫内膜癌患者，虽然在使用PD-L1检查点抑制剂后，因疾病进展停止免疫治疗，改换腹膜后淋巴结姑息性放射治疗，但该患者目前仍健在（OS=44.9个月）且无疾病迹象。而且，对该患者pre-C2采集的血浆进行检测发现，ctDNA mVAF显著下降，这提示该患者可能为假性进展。

图6. 采用(A) Matos标准和(B)Caramella标准对超进展与非超进展患者进行mVAF变化分析

结语

本研究基于世和一号^®大Panel检测，对81例患者免疫治疗前后血浆进行基因组分析，结合临床因素和疗效信息发现：血浆ctDNA变化可以作为免疫治疗早期的疗效评估生物标志物，根据一个疗程后ctDNA mVAF下降程度即可判断患者能否从免疫治疗中获益，为早期识别免疫治疗响应人群提供了有效指导。

精准医学检测先行。作为肿瘤NGS检测公司，威尼斯9499登录入口以“肿瘤，不应是一场宣判”为愿景，致力于让优质的检测技术服务中国、乃至全球患者。从与国际知名药企签署战略合作，到原创NGS伴随诊断产品出海，再到参与多项国际性临床试验，威尼斯9499登录入口的检测技术已得到国际精准医学领域的高度认可。

参考文献