导语

新加坡国立大学（The National University Cancer Institute Singapore）始创于1905年，是一座历史悠久的世界级名牌大学，下属新加坡国立大学癌症研究所在全球肿瘤研究领域享有盛誉。近日，威尼斯9499登录入口与该研究所著名肿瘤学专家Ross Soo教授基于PLASMA研究的合作成果发表在Cancers（IF=6.575）杂志上。

EGFR T790M获得性突变在一/二代EGFR-TKI治疗进展后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中占比约50%，该位点对奥希替尼治疗仍然敏感。EGFR T790M检测的金标准是组织活检，然而由于组织样本的可及性及时空异质性问题，很多晚期肺癌患者往往会错失继续靶向治疗的机会。相较于组织样本，血液样本可及性更高，且能克服时空异质性问题，通过液体活检指导用药具有非常大的应用前景。

PLASMA研究是一项前瞻性、开放标签、国际多中心单臂II期临床试验，旨在评估通过血液检出一/二代EGFR-TKI耐药后EGFR敏感突变合并T790M突变的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼治疗的疗效及安全性，并通过血液ctDNA动态监测对奥希替尼治疗期间的耐药机制和生物标志物进行探索性分析。该研究证实了液体活检在用药指导及预后提示方面的应用价值。

研究亮点

1、血浆ctDNA动态监测对奥希替尼用药有一定的指导意义，ctDNA基线负荷和动态变化均可提示预后。

2、基线EGFR T790M 变异等位基因频率（VAF）较高的患者更有可能在进展时发生EGFR C797S耐药突变。

研究设计

自2017年2月至2019年3月，PLASMA研究共计入组了110例来自于4个不同亚洲国家的8个中心点的晚期NSCLC患者。入组患者均携带EGFR敏感突变（19del或者L858R），且在前线使用一/二代EGFR-TKI治疗进展后，血浆中检出T790M突变。入组患者每天接受80 mg剂量的奥希替尼治疗直至进展。主要研究终点为客观响应率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性，颅内ORR和DCR。同时在基线、治疗3周期（C3）、进展时（EOT）3个时间点取血液样本，使用威尼斯9499登录入口百迈康^® Panel进行动态监测，对生物标志物进行探索性分析。

研究结果

入组110例患者，随访的中位持续时间为2.6年（IQR 2.4-3.1年），共有102名患者（92.7%）完成了研究和随访。大多数患者从未吸烟（70.9%），ECOG评分为0-1（90.9%）。60.6%的患者携带EGFR 19外显子缺失的驱动突变，54.6%的患者之前接受过吉非替尼治疗。33.3%的患者存在脑转移，27.3%的患者之前接受过化疗（表1）。

表1. 患者的临床信息

截止数据分析时，110名患者中有102名在奥希替尼治疗中出现进展，77名患者已经死亡，还有9名患者继续接受奥希替尼治疗。ITT人群的总体ORR和DCR分别为50.9%（95% CI 41.2-60.2%）和84.5%（95% CI 76.4-90.7%）（表2）。其中脑转移患者的ORR和DCR分别为61.1%（95% CI 43.5-76.9%）和88.9% (95% CI 73.9–96.9%) （表2）。中位DoR为7.2个月（95% CI 3.6-11.0个月）。

表2. 奥希替尼用药后最佳疗效数据统计

ITT人群的中位PFS为7.4个月（95% CI 6.0-9.3个月），1年PFS概率为33.6%（95% CI 25.0-42.5%）（图1）。中位OS 1.63年（95% CI 1.35-2.16年），1年OS率为68.8%（95% CI 59.2-76.6%）。

图1. （A）反应时间的Kaplan–Meier曲线；

图1. （B）PFS概率的Kaplan–Meier曲线

不良反应方面，76%的患者出现了治疗相关不良反应，主要为甲沟炎、皮肤干燥、皮疹、腹泻和瘙痒。其中11%的患者经历了3级及以上的不良反应（表3）。

表3. 不良反应数据统计

110名患者中的107名进行了基线血浆NGS检测。其中96名患者的基线血浆确认有EGFR敏感突变（19del或L858R）和T790M突变。96例基线血浆分析结果显示， EGFR 19del突变患者TP53突变的比例较L858R突变患者更高（OR 3.49, 95% CI 1.45-8.38, p=0.008）。其他同时存在的突变包括RB1（12%），ALK（10%），PIK3CA（12%）和PTEN（7%）。

图2. 96例基线血浆基因组变异和临床特征

96例有基线血浆的患者中，92例被纳入进行ctDNA动态监测分析（4例患者因没有后续样本被排除）。较高的ctDNA基线负荷与较差的PFS和OS相关。与ctDNA负荷在下四分位的患者相比，上四分位患者PFS的HR为1.81（95% CI 1.00–3.27），OS的HR为2.69（95% CI 1.31–5.52）。

与C3时ctDNA未清零的患者相比，C3时ctDNA清零与更长的mPFS（15.2 m vs 6.0m, HR 0.37, 95% CI 0.23–0.60）和mOS（34.0m vs 17.2m, HR 0.42, 95% CI 0.24–0.72）相关（图3）。

图3. 第3周期用药后ctDNA清零与否生存曲线分析

72例患者在奥希替尼进展时进行了血浆NGS检测。其中，61%的患者T790M丢失，21%获得C797S突变，17%保留了T790M突变，1例（1.4%）同时发生T790M丢失和获得性C797S（图4）。与T790M突变丢失的患者相比，获得C797S突变的患者有更长的PFS（HR 0.67, 95% CI 0.38–1.20）及更高的基线T790M MVAF（最大等位基因频率）。

图4. 血浆ctDNA检测到的奥希替尼耐药机制

结语

基于NGS的液体活检技术已广泛应用于肿瘤的伴随诊断、疗效评估、预后预测等各个方面。考虑到晚期患者前线治疗失败后通过活检获取组织样本存在一定难度，国际多中心合作开展的前瞻性PLASMA研究基于血浆ctDNA的液体活检有效地拓宽了精准治疗的获益人群，并展现了很好的有效性和安全性。该研究进一步扩大了奥希替尼的适应症范围，为TKI治疗进展后的血浆检测EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者提供了更有力的后续治疗证据。另一方面，PLASMA研究发现，ctDNA基线负荷和动态变化与预后相关，这是液体活检对预后提示有重要价值的又一力证。

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参考文献