聚合酶校对相关息肉病综合征（PPAP）是一种显性遗传的结直肠癌综合征，除了增加结直肠癌患病风险，也会同步增加肠外恶性肿瘤患病风险。PPAP一般是由DNA聚合酶编码基因POLE和POLD1变异所致，由于其临床发病率低，既往对其临床表型，分子机制的研究报道相对有限。

近日，东部战区总医院张缨教授团队临床新发现了1例PPAP患者，患者4年内先后被诊断为胃肠道息肉病、乳腺纤维腺瘤、结直肠癌和胶质母细胞瘤。NGS检测首次发现患者携带POLD1基因c.1816C>A（p.L606M）胚系变异，同时患者肿瘤组织呈现高肿瘤突变负荷，符合PPAP特征，最终被确诊为PPAP。本病例进一步完善了PPAP的临床表征和突变特征谱。相关成果发表于Frontiers in oncology （IF=4.7）。

案例介绍

• 2018年7月，患者首次因腹痛和呕吐入院检查，胃镜检查显示胃底和胃体等部位发现多个息肉，接受内镜黏膜切除术（EMR），症状得到缓解（图1A，B）。

  
  

• 2019年1月，患者体检右侧乳房肿块，切除后病理检查显示为纤维腺瘤（图1A，C）；同年7月，患者腹部核磁共振成像（MRI）显示直肠和乙状结肠有阴影，经病理活检诊断为多原发性结肠癌（IIA，T3N0M0），并伴多发性结肠息肉（图1A，D-J）。随后患者接受了根治切除术以及术后12个周期的辅助治疗（FOLFOX方案）。

  
  

• 2020年7月和2021年1月，患者先后因胃和结肠多发息肉，进行EMR或氩等离子体凝固切除治疗（图1 K-M）。

  
  

• 2021年7月，患者因头痛入院检查，影像检查显示右额叶占位，伴肿瘤周围脑水肿和血管生成，对患者颅内肿瘤进行了手术切除。术后病理诊断为胶质母细胞瘤，NOS（WHO IV级，图1A，N-S），随后患者接受了辅助放射治疗，替莫唑胺和安罗替尼作为强化辅助治疗方案。截至最新随访，患者疾病稳定，情况相对较好。

图1. 患者诊断史和影像学检查结果。A：患者诊疗时间线；B：胃镜检查发现多发性胃息肉；C：乳腺纤维腺瘤组织的HE染色结果；D-H：结肠镜检查发现多发性肿瘤和结肠息肉；I-J：结肠（I）和直肠（J）肿瘤组织的HE染色结果；K：内窥镜检查发现的胃息肉；L-M：内窥镜检查发现的结肠息肉；N-O：胶质母细胞瘤组织的HE染色结果；P-S：Ki-67、CD45、Nestin和β-catenin的IHC检测结果

由于患者较为年轻，却先后确诊多种肿瘤，临床高度怀疑是由于遗传性因素导致，但前期接受肿瘤相关基因热点检测并未发现致病或可能致病的胚系变异。随后，医生将患者的肠癌样本和胶质母细胞瘤样本，以及白细胞样本送检世和一号^®大Panel检测。结果发现，患者携带POLD1基因c.1816C>A（p.L606M）胚系变异（图2A-C）。然而患者父母的白细胞均未检测到相关变异（图2D-E），证实其为患者的新发变异。

图2. IGV显示患者中新发的POLD1基因的c.1816C>A（p.L606M）种系变异。A-C：分别为患者直肠组织，胶质母细胞组织以及白细胞中的POLD1基因的c.1816C>A （p.L606M）种系变异IGV示意图；D-E：分别为患者父亲和母亲的白细胞检测结果

研究者通过文献检索发现，本案例的POLD1基因变异为首次报道，且与既往报道不同的是，POLD1变异通常发生在核酸外切酶区域，但本病例中p.L606M却位于DNA聚合酶结构域（图3），经过多种蛋白功能预测评估该变异为致病突变。患者的脑肿瘤和直肠肿瘤组织中相应的肿瘤突变负荷分别为47.1和16.9 muts/Mb，符合DNA聚合酶缺陷特征。所有这些发现与胚系POLD1基因诱导的PPAP诊断相符。

图3. 本研究及既往报道中POLD1基因种系变异分布情况。A：人类p125/POLD1蛋白结构域示意图，绿色部分为核酸外切酶结构域，黄色部分为聚合酶结构域；B：报道中核酸外切酶结构域突变位点分布情况，红点，蓝点和灰点，分别表示明确致病突变，潜在致病突变和临床意义未明突变；C：本研究中位于聚合酶结构域c.1816C>A（p.L606M）突变位点

患者在PPAP确诊后，接受了遗传咨询，由于这种疾病会增加如结直肠癌、乳腺癌、十二指肠癌、卵巢癌和中枢神经系统肿瘤等各种癌症的风险，临床建议患者定期进行结肠镜检查和其他癌症筛查，以确保及早发现和治疗。

总结

对于年轻的肿瘤患者，需要尤为关注遗传相关风险因素的筛查。相较于热点突变的检测，选择覆盖更为全面的NGS大Panel检测，可以更好地帮助患者找出病因，从而更有效地辅助临床诊断。

参考文献